El síndrome de Imerslund-Grasbëck (SIG) es un desorden genético que causa la inhabilidad de absorber Vitamina B121,2,3 desencadenando alteraciones metabólicas derivadas de su carencia.
Un Beagle de 4 meses macho fue evaluado en el hospital debido a un cuadro digestivo asociado a un desorden del crecimiento. El paciente presentaba signos de shock, emaciación, alteraciones neurológicas y hallazgos clínicos consistentes con anemia no regenerativa, leucopenia con neutropenia además de una elevación marcada del amonio. Se realizaron múltiples test laboratoriales para descartar los diferentes diagnósticos diferenciales. Los niveles de cobalamina eran indetectables y se inició su suplementación parenteral. El paciente falleció debido a un cuadro hemorrágico a las 72 horas. El test genético confirmó que el paciente era homocigoto recesivo para el SIG.
Se presentó en el hospital un Beagle macho no castrado de 4 meses. El paciente había sido visitado en múltiples centros por una patología digestiva crónica. En las últimas 12 horas, no había comido y había realizado 3 vómitos.
Al examen físico, mostraba signos de shock descompensado inicial (PAS 110mmHg;90-140mmHg, frecuencia cardíaca 170ppm;80-120ppm, temperatura 36,7ºC;37,5-39ºC junto con estado mental deprimido), una condición corporal pobre (BCS 2/9) y deshidratación del 7-8%. Inicialmente, se realizó un bolo de fluidoterapia (RL 20mL/Kg 15 minutos) con respuesta favorable.
Durante el protocolo diagnóstico, se detectó una anemia no regenerativa (28%;35-55%), leucopenia (2,83K/uL;5-16K/uL) además de hiperglicemia (180mg/dL;60-140mg/dL). Se realizó el test de parvovirus y un análisis coprológico con resultados negativos. Ecográficamente, solo se detectó una de gastroenteritis moderada, con íleo funcional y linfadenomegalia leve.
Se inicio el tratamiento con fluidoterapia (RL a 90mL/Kg/día junto con deshidratación), ampicilina (20mg/Kg 8h), omeprazol (1mg/Kg 12h), buprenorfina (15ug/Kg 8h) y maropitant (1mg/Kg 24h) además de procinéticos (ondansetrón 0,2mg/Kg 8h).
Debido a la falta de mejora en el estado mental del paciente ya estable, se reevaluaron analíticas con una hiperamonemia (358ug/dL;10-95ug/dL) y se inició manejo terapéutico con enemas de lactulosa y metronidazol (7,5mg/Kg 12 h).
El diagnóstico diferencial incluía patologías digestivas con sepsis secundaria, leptospirosis, hepatotóxicos, shunt portosistémico, defectos del ciclo de la urea y SIG. A la espera de resultados, se inició la suplementación con cobalamina parenteral (750ug). Dentro del protocolo diagnóstico, se cursaron folatos y cobalamina, cortisol basal, una serología de leptospira y unos biliares pre-pandriales. Todos los resultados fueron normales a excepción de una hipocobalaminemia (< 150pg/mL;300-800pg/mL).
El estado mental del paciente siguió deteriorándose, así como el control de temperatura y sus analíticas (amonio 700pg/mL, glucosa 53mg/dL junto con una acidosis metabólica severa con pH 7,23;7,35-7,45, bicarbonato 6umol;19-23mEq/L con un lactato de 1mmol/L;< 2,5mmol/L). Se detectaron signos de coagulopatía con sangrados digestivos y alteración del patrón respiratorio. Los resultados de coagulación evidenciaban elevación en el tiempo de tromboplastina parcial activada (132s;60-110s) junto con una trombocitopenia (68.000plt/uL;150-500plt/uL). Se transfundió una unidad de plasma fresco congelado (15mL/Kg ) y se pautó vitamina K (1,5mg/Kg 12h).
A las 72 horas, el hematocrito siguió descendiendo (17%) junto con el valor de proteínas (5g/dL;5,5-7,9g/dL) y de glucemia (40mg/dL). Además de repetir la transfusión de plasma, se administró concentrado de eritrocitos (20mL/Kg) y se amplió la cobertura antibiótica (Cefotaxima 40mg/Kg 8 h).
La disnea siguió empeorando y se analizaron muestras arteriales, con un empeoramiento de la acidosis (pH 7,15 y bicarbonato 5,8mEq/L) con un agravamiento del componente respiratorio (pCO2 56mmHg;28-46mmHg) y de la leucopenia (0,23K/uL). Las radiografías torácicas evidenciaban la presencia de un patrón alveolar difuso grave de aparición aguda. Se procedió a intubar y ventilar al paciente. Durante el proceso de intubación el tubo se llenó de secreción hemorrágica y el paciente entró en parada cardiorrespiratoria.
A posteriori, el test genético confirmó que se trataba de un paciente homocigoto recesivo para la mutación del gen CUBN.
El síndrome de Imerslund-Grasbëck (SIG) es un raro desorden genético autosómico recesivo que causa la inhabilidad de absorber cobalamina1,2,3.
El cuerpo depende completamente de la obtención exógena ya que no es capaz de sintetizarla. Para su captación requiere de múltiples proteínas que median su endocitosis en el íleon2,4.
Está asociado a razas como el Schnauzer, el Beagle, el pastor Australiano y el Border Collie2,3. Aunque se ha descrito un caso en un mestizo2. En el Beagle, se debe a una mutación del gen CUBN, que media la síntesis de la proteína cubilina del receptor Cubam2,3,4.
Los signos clínicos aparecen a las 6-12 semanas debido a la pérdida de sus almacenes orgánicos3,4. Se asocia a inapetencia, retraso del crecimiento, signos neurológicos, anemia no regenerativa y neutropenia (dishematopoyesis) además de depleción linfoide1,2,3,4. La suplementación con Vitamina B12 es un tratamiento efectivo a largo plazo1,3.
Aún así, la patología en Beagles tiende a ser algo más severa pudiendo desencadenar una degeneración hepática temprana1.
Los pacientes que llegan con enfermedad avanzada, pueden sufrir alteraciones metabólicas letales, así como cuadros de sepsis severa debido a la inmunosupresión4.
Cada vez se describe con mayor exactitud la presencia de signos digestivos así como hiperamonemia en estos pacientes, debido tanto a alteraciones de la síntesis de ADN (afectando la regeneración intestinal) como a alteraciones del ciclo de la urea y de la glucogenólisis debido a disfuncionalidades enzimáticas1,4.
En el caso descrito, aún y la rápida introducción de la cobalamina, no se obtuvo la respuesta esperada. Dentro de las hipótesis asociadas al empeoramiento del cuadro se ha planteado la opción de una sepsis por la inmunosupresión y/o de una necrosis digestiva1 junto con signos de fallo multiorgánico (MODS) o bien a la propia progresión de la enfermedad asociada a disfuncionalidad hepática y/o neurológica. Aunque no se puede confirmar ya que no se realizaron ácidos biliares post-pandriales ni pruebas de imagen avanzadas.
En cuanto a los signos respiratorios, no queda claro su etiología pudiendo deberse a hemorragias secundarias a una alteración de la coagulación de origen hepático o bien a un CID, o si pudiera deberse a un cuadro de distrés respiratorio agudo (ARDS).
La medición de cobalamina debe formar parte del protocolo diagnóstico en signos digestivos crónicos, sobre todo en aquellas razas predispuestas a esta patología, independientemente de la edad. Su diagnóstico temprano permite un fácil tratamiento y previene las complicaciones graves derivadas.