Presunta metahemoglobinemia congénita en dos perros Pomerania

Tipo:
Casos clínicos
Presentación:
ORAL
Área temática:
MEDICINA INTERNA
Instituciones:
(1) ANICURA AITANA H.V
(2) HOSPITAL VETERINARI CANIS
Autores:
Silvia Montes Ramón (1)
Cristina Pérez Vera (2)
Alejandra López Bernadó (1)
Isabel Juste Vidal (1)
Introducción:
La metahemoglobinemia es un trastorno sanguíneo que se caracteriza por un aumento del hierro oxidado a la forma férrica (Fe3+). De esta forma, la hemoglobina pierde la capacidad de transportar oxigeno hacia los tejidos resultando en una coloración cianótica de la mucosas.
La metahemoglobinemia puede ser adquirida o congénita: la adquirida se debe generalmente a intoxicación por nitratos, sulfonamidas, hidroxiurea, acetanominofeno, cebollas o ajos. La forma congénita es rara en perros y ha sido descrita en la raza Pomerania  como un trastorno hereditario autosómico recesivo.3,4
Descripción del caso/s clínico/s:
Se presenta en consulta una perra Pomerania de 7 años, entera, sin patologías previas, por una lesión cutánea de 1 semana de evolución. No tiene historia de alergias, ni ha recibido ningún tratamiento tópico. Convive con su hermana, la cual está sana. La perra está correctamente vacunada y desparasitada, no ha estado expuesta a medicamentos, tóxicos o alimentos con carácter oxidativo. 

A la exploración se observa cianosis en la mucosa oral. La auscultación cardíaca, pulmonar y de vías aéreas superiores es normal. Se observa una lesión extensa en la piel abdominal de tipo vesicular, con máculas hemorrágicas, no pruriginosa. El diagnóstico diferencial incluye eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, quemadura térmica o química, linfoma epiteliotropo, reacción medicamentosa y cualquier proceso que curse con vasculitis.6 La citología de la lesión muestra un exudado estéril. Se pauta tratamiento tópico con solución de digluconato de clorhexidina y pomada Omnimatrix Hipfarmax. Al no haber mejoría en las lesiones, se instaura tratamiento antibiótico con amoxicilina-clavulánico, sin respuesta. La paciente es examinada un total de 5 veces en un periodo de 3 semanas, habiendo siempre cianosis. 
Hematología, bioquímica sanguínea completa y radiografías de tórax son normales. A la extracción sanguínea se observa color oscuro de la muestra. (Imagen 1) 

Se recomienda realizar una biopsia de piel pero los propietarios rechazan. La piel empieza a necrosarse a nivel central (Imagen 2). Un mes después de la primera visita, la perra empeora clínicamente y manifiesta taquipnea, cianosis moderada, letargia y coloración marronácea en la orina. La auscultación cardiopulmonar es normal. La lesión cutánea está estable. 

La hematología muestra leucocitosis severa (72,54 K/uL; 5,05-16,76 K/ul)) con neutrofilia (65,39 K/uL; 65,39 K/ul). La bioquímica sérica muestra  leve aumento de ALT (237 U/L; 10-125 U/L), GGT (22 U/L; 0-11U/l) e hiperlactatemia (8,52 mmol/L; 0,50-2,50 mmol/L). El urianálisis descarta hematuria, y se sospecha hemoglobinuria o mioglobinuria. Radiografías torácicas son otra vez normales. Ecografía abdominal y ecocardiografía sin alteraciones. Se sospecha sepsis asociada a la necrosis cutánea.  La saturación de oxígeno es 85% (96-100%). Se hospitaliza al paciente con suplementación  de oxígeno, fluidoterapia y antibiótico de amplio espectro. Ante la sospecha de metahemoglobinemia congénita, se pauta ácido N-acetilcisteína 280mg/kg en dextrosa al 5%  y ácido ascórbico 30mg/kg vía oral. 

Se recomienda la medición de concentración de metahemoglobinemia, así como el análisis genético, pero es rechazado por los propietarios, decidiendo estos la eutanasia del animal. No se realiza estudio post-mortem. 

Un mes más tarde, la propietaria acude con la otra perra Pomerania por cianosis, la cual empeora tras el ejercicio. Se descarta la posibilidad de tóxicos. El resto de examen físico, analíticas y radiografías torácicas son normales. Se recomienda de nuevo la medición de metahemoglobinemia. Semanas más tarde, la perra es eutanasiada por taquipnea progresiva, pigmenturia, y alteración del estado mental.  Por parte del centro se realiza medición de metahemoglobina siendo 61%, estando elevado (0.1-0.4%)7.

Discusión y conclusiones:
La metahemoglobinemia congénita es una enfermedad muy infrecuente en veterinaria. En los últimos años se ha descrito en la raza Pomerania, en la cual se ha determinado una mutación del gen CYB5R3, resultando en una deficiencia del citocromo b5 reductasa en los perros afectados el cual es el encargado de la reducción de la metahemoglobina a hemoglobina .3, 4 Suele diagnosticarse en animales sanos al hallar cianosis en el examen físico de forma incidental. Los signos clínicos son muy variables y dependen del porcentaje de hemoglobina en sangre. En humana, concentraciones de metahemoglobina 20-30% del total de la hemoglobina producen signos de ansiedad, dolor de cabeza y taquicardia, mientras que si se excede concentraciones del 50%-70% pueden aparecer convulsiones, coma, acidosis y muerte.3

En el primer caso, la cianosis fue observada en múltiples visitas, sin alteración de su estado general. Sin embargo, esta empeoró, resultando en pigmenturia. Esta progresión clínica atípica de la metahemoglobinemia congénita hace pensar en la necrosis cutánea como causa del deterioro rápido del animal u otra enfermedad concurrente. La etiología de la lesión cutánea en nuestro animal no pudo determinarse ya que no se realizó biopsia, y posiblemente no guarda relación con la metahemoglobinemia, ya que no existen casos clínicos similares en la bibliografía, tanto humana como veterinaria. En el segundo caso, se desconoce la causa del empeoramiento de la cianosis del animal pocas semanas después de la eutanasia de su hermana.   
 
Los animales con metahemoglobinemia congénita presentan cianosis variables en el examen físico, sin alteraciones en el aparato cardiorespiratorio. Los hallazgos laboratoriales son inespecíficos. En este caso, el aumento enzimas hepáticas  e hiperlactatemia podrían deberse a hipoxia tisular. 
 
El diagnóstico de metahemoglobinemia es posible mediante la medición de gasometría arterial.5 En el primer caso no fue posible, debido al difícil acceso arterial y a la situación crítica del paciente.   En ausencia de gasometría arterial, puede ser útil la pulsioximetría, pero no diferencia entre la hemoglobina oxigenada y la metahemoglobinemia. En cambio, el co-oximetro de pulso sí permite determinar el % de metahemoglobina.4,1
 
Otra forma de diferenciar entre hemoglobina desoxigenada y metahemoglobina es exponer la sangre venosa al aire; la hemoglobina desoxigenada se vuelve rápidamente de color rojo, mientras que la metahemoglobina permanece de color oscuro marrón, como en el presente caso.5
 
En cuento al tratamiento, se ha descrito el ácido ascórbico, rivoflavina y azul de metileno.3 En medicina veterinaria, parece haber buena respuesta al azul de metileno, pero falta una mejor caracterización de dosis, ruta de administración y duración.3 
 
La raza, la medición de metahemoglobina en uno de los 2 perros, y los hallazgos clínico-patológicos en este caso hacen el diagnóstico de metahemoglobinemia congénita muy probable, aunque la confirmación genética no fue posible. 
Bibliografía:
  1. Sandez Ignacio, Marquez Felipe, López Ana, Battiano Pierantonio  September 2019. Detection of methaemoglobinaemia in a Pomeranian dog using pulse co-oximetry. Veterinary Anaesthetists and Analgesia. Vol.46, Issue5, p 708-710 .Shijia Zhou,Rick Tearle ,Raziallah Jafari Jozani, Bethany Winra,
  2. Olaf Schaaf ,Anthony Nicholson ,Anne Peaston (2019). Genetic cause for congenital methemoglobinemia in an Australian Pomeranian dog .J Vet Intern Med;33:868–873. J.A. Jaffey , 3.
  3. M.R. Harmon, N.A. Villani, E.K. Creighton, G.S. Johnson , U. Giger, and J.R. Dodam(2017) Long-term Treatment with Methylene Blue in a Dog with Hereditary Methemoglobinemia Caused by Cytochrome b5 Reductase Deficiency. J Vet Intern Med ;31:1860–1865
  4. Shino H, Otsuka-Yamasaki Y, Sato T et al. (2018) Familial congenital methemoglobinemia in Pomeranian dogs caused by a missense variant in the NADH-cytochrome B5 reductase gene. J Vet Intern Med 32, 165e171
  5. Allen J. Cyanosis. In: Ettinger SJ, Feldman EC, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7th ed. Saint Louis, MO: Elsevier; 2009:283-287. 
  6. Innerå M. (2013). Cutaneous vasculitis in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract.; 43: 113-134.
  7. J. Kuleš, I. Mayer*, R. Baric ́ Rafaj, V. Matijatko, I. Kiš, N. Kucer, M. Brkljacic ́ and V. Mrljak (2011) Co-oximetry in clinically healthy dogs and effects of time of post sampling on measurements. J. Small Animal Practice. Dec;52(12):628-31