El linfoma anaplásico de células grandes tipo T-null es una enfermedad rara que está descrita en medicina humana desde 1985. Supone menos de un 5% de los casos de linfoma no Hodgkin1,2.
El linfoma tipo null también ha sido descrito en perros y se ha definido como una forma de linfoma en la que no se expresan marcadores propios ni de linfocitos B (CD79a-/CD21-), ni de linfocitos T (CD3-/CD5-)3. En un estudio de 2010 sobre 608 casos de linfoma canino en Francia se diagnosticó como linfoma tipo null4 el 0,8%.
El objetivo de nuestro estudio fue determinar la incidencia del linfoma canino tipo null en España mediante el análisis retrospectivo de 413 casos, además de evaluar sus características inmunofenotípicas y su comportamiento biológico.
Los animales diagnosticados con linfoma canino fueron evaluados fenotípicamente por citometría de flujo con el siguiente panel de anticuerpos:
CD45/CD21/CD3/CD5/CD4/CD8 para clasificar entre linfomas B, T o null.
La falta de expresión de CD45 en los casos CD3+ o CD5+ se utilizó como marcador para identificar los linfomas de células T de bajo grado. El tamaño celular se calculó en relación al de un linfocito T maduro del propio animal. Adicionalmente, se evaluó la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (CHMII) y la proliferación celular, mediante la determinación de Ki67.
El estudio descriptivo se realizó usando el software de análisis de datos Excel, Microsoft Office 2016.
Se evaluaron inmunofenotípicamente las muestras de 413 perros con linfoma entre junio de 2016 y diciembre de 2021, mediante citometría de flujo. Quince de los cuales (15/413, 3,63%) fueron clasificados como linfoma tipo null (CD45+/CD21-/CD3-/CD5-).
La media de expresión de Ki67 en estos animales fue de 26,24% (valores entre 2,5% y 99,6%). La media de expresión de CMHII fue de 1125,67 RFUs (±1284,12 RFUs) y el tamaño promedio de las células, en relación a un linfocito T maduro, fue de 1,44 (±0,40).
De los 15 animales diagnosticados con linfoma tipo null, 12 recibieron tratamiento (12/15, 80%). Nueve animales fueron tratados con protocolos tipo CHOP (9/15; 60%), con un tiempo medio libre de enfermedad de 88,67 días (0-240 días) y tiempo medio de supervivencia de 144 días (5-365 días), y 3 con tratamientos paliativos (3/15; 20%), con un tiempo medio de supervivencia de 33 días (5-36 días).
El linfoma canino tipo null es una variante de linfoma que ha sido escasamente descrita en bibliografía veterinaria y clásicamente, se ha definido como un linfoma que no expresa marcadores inmunofenotípicos ni de linfomas B (CD79a/CD21), ni T (CD3/CD5)4. En medicina humana, este tipo de linfoma se denomina como linfoma anaplásico de células grandes y, en base a los resultados de los estudios de reordenación génica del receptor de la célula T, se considera genotípicamente un linfoma de células T, aunque fenotípicamente no exprese el receptor (variante null)2.
En nuestro estudio la incidencia descrita fue del 3,63%, más alta que lo publicado hasta ahora en la especie canina, pero comparable a la incidencia documentada en medicina humana, que lo sitúan entre el 3%2 y el 8%5 de los casos. En nuestro conocimiento, sólo hay un estudio publicado sobre la incidencia de este tipo de linfoma en la especie canina, cuyos resultados fueron del 0,8% de 608 casos. Sin embargo, en este trabajo, el inmunofenotipo se estableció mediante la determinación inmunohistoquímica de CD79a para linfocitos B y CD3 para linfocitos T4. En nuestro estudio, además del CD3, se incluyó la evaluación del CD5 para identificar células T en todos los animales.
Las características inmunofenotípicas descritas en nuestros casos fueron muy variables. El valor medio de expresión de Ki67 fue del 26,24% (entre 2,5% y 99,6%) y la media de expresión de CMHII fue de 1125,67 RFUs (entre 0 y 3937 RFUs). En base a estos parámetros, no podemos describir un patrón fenotípico característico. Por otro lado, el tamaño celular promedio fue de 1,44 (±0,40), comparable con el tamaño promedio descrito en los linfomas T de células grandes caninos6.
En cuanto al comportamiento biológico, los animales que recibieron tratamiento paliativo tuvieron un tiempo medio de supervivencia de 33 días (5-36 días). Por el contrario, el tiempo medio de supervivencia en animales tratados con protocolos tipo CHOP, fue de 144 días (5-365 días). De este modo, los tratamientos tipo CHOP parecen aumentar significativamente el tiempo medio de supervivencia en algunos perros con linfoma tipo null. Estos resultados, aunque deben interpretarse con cautela debido a la escasa casuística, son comparables a los descritos en los linfomas T caninos de alto grado; donde el tiempo medio de supervivencia es de 162 días; e inferior a los de linfomas B de alto grado, donde el tiempo medio de supervivencia se sitúa entre 213-308 días7.
En conclusión, el linfoma tipo null es una variante de linfoma canino muy poco frecuente y de comportamiento agresivo. Sería necesario un número superior de casos y, quizás, la evaluación de otros marcadores o de la reordenación antigénica del receptor T, para poder establecer si existe un patrón fenotípico y genotípico concreto que los defina.
Eric Jacobsen: Anaplastic Large-Cell Lymphoma, T-/Null-Cell Type. The Oncologist 2006;11:831–840
Kesler MV, Paranjape GS, Asplund SL, McKenna RW, Jamal S, Kroft SH. Anaplastic large cell lymphoma: a flow cytometric analysis of 29 cases. Am J Clin Pathol. 2007 Aug;128(2):314-22.
Rachel Pittaway, Ying Wu, Balazs Szladovits et al: Diagnosis of anaplastic large-cell lymphoma in a dog using CD30 immunohistochemistry. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 2018, Vol. 30(3) 455–458
F. Ponce , T. Marchal , J. P. Magnol et al: A Morphological Study of 608 Cases of Canine Malignant Lymphoma in France With a Focus on Comparative Similarities Between Canine and Human Lymphoma Morphology. Veterinary Pathology, 2010, 47(3) 414-433
Mona Lisa, Pranab Kumar Verma, Shuchismita, Nishi, Syed Fiza Mustaqueem: Distribution of Lymphoma Subtypes in Bihar— Analysis of 518 Cases Using the WHO Classification of Lymphoid Tumors (2017). J Lab Physicians:2020;12:103–110
Harris LJ, Rout ED, Labadie JD, Avery PR, Fernandez M, Yoshimoto J, Avery AC. Clinical features of canine nodal T-cell lymphomas classified as CD8+ or CD4-CD8- by flow cytometry. Vet Comp Oncol. 2020 Sep;18(3):416-427.
V. E. Valli, P. H. Kass, M. San Myint, and F. Scott: Canine Lymphomas: Association of Classification Type, Disease Stage, Tumor Subtype, Mitotic Rate, and Treatment With Survival. Veterinary Pathology 50(5) 738-748 a The Author(s) 2013