HIPERCALCEMIA EN TRES PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LACTULOSA

La lactulosa es un disacárido artificial ampliamente utilizado en la práctica clínica habitual. Debido a la imposibilidad de absorberse en el intestino, es empleado como laxante osmótico en perros y gatos con estreñimiento. Además, reduce el pH del colon, favoreciendo la conversión del amonio producido por la microbiota intestinal a amoniaco, el cual no se absorbe y es excretado en las heces. Por ello, la lactulosa está indicada en perros y gatos con insuficiencia hepática para tratar o prevenir la encefalopatía hepática^1,2.

La lactulosa se considera un tratamiento generalmente seguro y bien tolerado por la mayoría de los perros y gatos. No obstante, a continuación, se exponen tres casos clínicos (dos perros y un gato) de desarrollo de hipercalcemia ionizada en animales tratados con lactulosa, alertando de la necesidad de considerar este potencial efecto adverso. 

Caso clínico 1: Una gata común europea esterilizada de 13 años fue atendida por un shock séptico asociado a una triaditis. En el examen físico se observó un estado mental deprimido, ventroflexión cervical, dolor abdominal, fiebre e hipotensión. Se realizaron las siguientes pruebas: analítica completa (leucocitosis 18.390/ul (2.870-17.020) neutrofílica 11.840/ul (2.300-10.290) e hipoglucemia 52mg/dl (60-120) e hipocalcemia ionizada 1,11mmol/L (1,16 – 1,4)), tiempos de coagulación (aumento del aPTT 23seg (15-22) y PT 140seg (65-119)), T4 total (en rango), folatos/cobalamina (hipocobalaminemia < 150ng/L (270-1000)), radiografías torácicas y ecografía abdominal (barro biliar y páncreas hipoecogénico). El tratamiento consistió en fluidoterapia, transfusión de plasma, maropitant, buprenorfina, amoxicilina-clavulánico, marbofloxacino, N-acetilcisteína, vitamina K, cobalamina, tiamina y lactulosa (2ml totales cada 8horas). La gata evolucionó favorablemente pero el tercer día desarrolló hipercalcemia ionizada (1,55 mmol/L (1,16 – 1,4)) asintomática, la cual resolvió al disminuir la dosis de lactulosa (1ml totales cada 12horas).

Caso clínico 2: Una perra Schnauzer Miniatura esterilizada de 10 años fue atendida por presentar encefalopatía hepática asociada a un Shunt Portosistémico (SPS). En el examen físico se observó un estado mental deprimido, marcha compulsiva y disminución de la respuesta de amenaza bilateral. Se realizaron las siguientes pruebas: analítica completa (disminución de la urea 5 mg/dL (7-27) e hiperamonemia 109 umol/L (< 50)), ácidos biliares (aumento de los pre 126,7 µmol/l (0,1–10) y post-prandiales 488,9 µmol/l (< 25)), tiempos de coagulación (en rango), análisis de orina con urocultivo (infección urinaria por Enterococcus spp. y cristaluria de urato amonio) y angio-TAC de cuerpo entero (SPS gastro-frénico y nefrolitiasis biliteral). Seis meses después del cierre del SPS mediante anillo ameroide, la perra se mantenía asintomática con dieta hepática, amoxicilina-clavulánico y lactulosa a 1ml/kg cada 8horas. No obstante, se detectó una hipercalcemia ionizada (1,56 mmol/L (1,16 – 1,4)) asintomática, la cual resolvió al interrumpir la lactulosa. 

Caso clínico 3: Una perra mestiza esterilizada de 4 años fue atendida por presentar encefalopatía hepática asociada a un SPS. En el examen físico se detectó un estado mental obnubilado y marcha compulsiva. Se realizaron las siguientes pruebas: analítica completa (hipocolesterolemia 61mg/dl (125-280), aumento de la ALT 174U/L (10-75), disminución de la urea 4mg/dl (7-27) e hiperamonemia grave (540umol/l (0-98)), ácidos biliares (aumento de los pre 54,3 µmol/l (0,1–10) y post-prandiales 94,7µmol/l (< 25)), tiempos de coagulación (sin alteraciones) análisis de orina (isostenuria y cristaluria de urato amonio) y angio-TAC de tórax y abdomen (SPS porto-cava y nefrolitiasis bilateral). Tras ser estabilizada, dos meses más tarde se realizó el cierre parcial del SPS mediante anillo ameroide y permaneció ingresada con fluidoterapia, amoxicilina-clavulánico, vitamina K, levetiracetam, maropitant, metadona y lactulosa a 1ml/kg cada 8horas. Durante la hospitalización desarrolló un síndrome neurológico post-atenuación que cursó con ceguera y convulsiones, por lo que fue necesario emplear un bolo de manitol y añadir fenobarbital al tratamiento. También mostró una marcada poliuria que se asoció al desarrollo de una hipercalcemia ionizada (1,99 mmol/L (1,16 – 1,4)), la cual resolvió al interrumpir durante un día la lactulosa y reintroducirla a 0.7ml/kg cada 12horas.

El diagnóstico diferencial de hipercalcemia es amplio y suele requerir de un protocolo de investigación extenso. En perros, las causas más frecuentes son procesos neoplásicos, hiperparatiroidismo primario, insuficiencia renal crónica e hipoadrenocorticismo. En cambio, las etiologías más comunes en los gatos son la hipercalcemia idiopática, insuficiencia renal crónica y procesos neoplásicos¹.

Con las pruebas realizadas en los casos expuestos, se pudieron descartar la mayoría de las causas más frecuentes de hipercalcemia. Como limitación se menciona la ausencia de medición de SDMA, cortisol basal, PTH, rPTH, vitamina D y calcitriol. No obstante, la hipercalcemia se corrigió tras la retirada o reducción de dosis de la lactulosa y no se volvió a detectar en ninguno de los controles posteriores, por lo que la sospecha de una insuficiencia renal crónica, hipoadrenocorticismo o hiperparatiroidismo primario como etiologías de la hipercalcemia se consideran bajas. Un error laboratorial es poco probable puesto que se repitió la medición en todos ellos y las muestras no mostraban lipemia que pudiera interferir en el resultado.

La hipercalcemia suele producir signos clínicos (poliuria/polidipsia, anorexia, apatía, vómitos, contracciones musculares, convulsiones, arritmias…) cuando el calcio ionizado es superior a 1.6mmol/L¹. De los casos clínicos expuestos, el tercer caso superó este valor. No obstante, la poliuria observada en esta perra podría explicarse por la propia insuficiencia hepática. La poliuria se detectó con anterioridad a la administración del manitol, pero su empleo también podría haberla exacerbado.

Hasta la fecha, no se ha demostrado una asociación clínica entre la administración de lactulosa y el desarrollo de hipercalcemia en medicina humana ni veterinaria. No obstante, en un estudio retrospectivo sobre la gravedad de la hipercalcemia ionizada en función de la etiología detectó un perro y ocho gatos en los que se sospechó que la hipercalcemia fuera secundaria al tratamiento con lactulosa³. En cambio, se ha demostrado que la lactulosa incrementa la absorción intestinal de calcio y magnesio en perros y personas sanas^4–7. Estudios con ratas han determinado que la fermentación de la lactulosa en el íleo provoca un descenso del pH intestinal, aumentando de este modo la solubilidad y absorción de dichos minerales, e inhibe la osteoclastogénesis^8,9.

En conclusión, se debería considerar la administración de lactulosa como posible causa de hipercalcemia en perros y gatos.  Por lo tanto, se recomienda revisar clínica y analíticamente estos animales para evitar el desarrollo de sintomatología asociada a la hipercalcemia e intentar ajustar el tratamiento a la mínima dosis necesaria.